Cancer du poumon : premières preuves d’efficacité d’une nouvelle thérapie ciblée

(02/11/2010)

La connaissance du profil moléculaire des tumeurs permet d’accélérer considérablement le temps de développement de traitements personnalisés, comme le montrent trois études publiées par le New England Journal of Medicine sur une nouvelle thérapie ciblée, le crizotinib.

En 2007, une étude parue dans une revue de science fondamentale, Nature : « Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer », faisait état de la présence, dans les cellules tumorales d’un sous-groupe de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NAPC), d’une anomalie génomique qu’on appelle un gène de fusion, c’est-à-dire une séquence génomique formé à partir de deux gènes qui, normalement, sont séparés. En l’occurrence, il s’agit de la fusion des gènes ALK et EML4. Ce réarrangement de la séquence du gène ALK induit la production d’une protéine à activité enzymatique (kinase) qui accélère la prolifération des cellules cancéreuses. L’inhibition de cette activité enzymatique pouvait-elle avoir un intérêt clinique?

Lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology en juin 2010, des résultats prometteurs étaient présentés sur une nouvelle thérapie ciblée, le crizotinib, dans un essai de phase I de traitement de cancers avancés  du poumon. Ils sont aujourd’hui publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM), accompagnés de deux études complémentaires et d’un éditorial. Et, parallèlement, dans un communiqué, Pfizer annonce qu’un dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du crizotinib sera déposé auprès de l’autorité de règlementation américaine, la Food and Drug Administration, au cours du premier semestre 2011.

Un délai de quatre ans entre une découverte fondamentale et le dépôt d’une AMM est exceptionnel. Cette accélération du progrès thérapeutique sous l’effet de la génétique moléculaire s’accompagne néanmoins d’une restriction: l’efficacité observée du crizotinib est réservée aux patients dont les tumeurs sont porteuses d’un réarrangement d’ALK. Les chercheurs estiment qu’ils représentent environ 5% de la population des patients atteints d’un cancer du poumon NAPC; ils sont plus jeunes que la moyenne et, souvent, sont non fumeurs ou fumeurs légers.

Pour inclure les patients dans leur essai de phase I, les chercheurs ont analysé près de 1500 tumeurs: 82 étaient porteuses de réarrangements d’ALK. La plupart des patients concernés avaient déjà reçu une ou plusieurs chimiothérapies. Après une durée moyenne du traitement au crizotinib de 6,4 mois, les tumeurs avaient régressé chez 47 patients (57%) et avaient été stabilisées pour 27 patients (33%). Comme l’écrivent les auteurs, “l’ampleur de la réponse thérapeutique n’avait pas été anticipée pendant la rédaction du protocole”. Dans les limites de leur étude, les chercheurs ont estimé que la probabilité d’une durée de survie sans progression de 6 mois était de 72%.

Dans un commentaire, deux éditorialistes suédois soulignent que, désormais, étant donné l’importance des altérations des gènes EGFR, K-RAS et ALK dans ce type de cancer du poumon, “il faut considérer le génotypage des tumeurs comme une pratique standard dans l’évolution vers un traitement personnalisé”. Par ailleurs, les éditorialistes rappellent que les inhibiteurs de tyrosine kinase actuellement utilisés, par exemple l’imatinib (Glivec^©), suscitent fréquemment l’apparition d’une résistance au traitement. Ce phénomène est décrit dans la deuxième étude publiée par le NEJM: des chercheurs japonais ont analysé le cas d’un jeune homme de 28 ans, non fumeur et atteint d’un cancer du poumon NAPC avec réarrangement ALK. Après une semaine de traitement au crizotinib, ses symptômes se sont fortement améliorés mais, 5 mois plus tard, la tumeur a recommencé à croître rapidement. L’analyse moléculaire a révélé la présence de nouvelles mutations qui “confèrent une résistance à de multiples inhibiteurs d’ALK.” Selon les éditorialistes, ces travaux soulignent “la nécessité d’une collaboration étroite entre chercheurs fondamentaux et cliniciens pour garder un temps d’avance sur la tumeur en évolution.”

Enfin, la troisième étude publiée par le NEJM illustre le fait que les réarrangements d’ALK ne sont pas spécifiques du cancer du poumon NAPC. Une équipe américaine rapporte ainsi le cas de deux patients présentant un cancer rare, une tumeur myofibroblastique inflammatoire : pour un premier patient dont la tumeur présentait un réarrangement d’ALK, le critzotinib a induit une réponse thérapeutique; pour l’autre, sans réarrangement ALK, aucune activité clinique n’a été observée. D’après les éditorialistes, il serait aussi pertinent d’étudier le crizotinib pour le traitement des neuroblastomes, un cancer de l’enfant de sombre pronostic, puisque “des mutations d’ALK ont été rapportées chez 10% des patients approximativement.”

Afin d’anticiper l’arrivée des nouvelles thérapies ciblées qui, comme le crizotinib, sont en cours de développement clinique, l’Institut National du Cancer (INCa) a lancé un programme de structuration et de développement des plateformes hospitalières de génétique moléculaire. Ces dernières vont détecter en routine une série de biomarqueurs émergents et seront ainsi immédiatement opérationnelles lorsque ces nouvelles thérapies seront disponibles en France. En juin dernier, l’INCa a signé une convention de partenariat public-privé avec Pfizer Oncologie pour renforcer le développement de ces plateformes.

Dans ce cadre, la recherche de plusieurs biomarqueurs va être effectuée de façon systématique sur les tumeurs de plus de 10 000 patients atteints de cancers du poumon. Le catalogue de tests réalisés comprendra, en sus de la recherche de mutations d’EGFR conditionnant les traitements par deux molécules bénéficiant déjà d’une AMM (gefinitib et erlotinib), la recherche de réarrangements d’ALK (conditionnant les traitements par crizonitib), ainsi que la recherche de mutations des gènes KRAS, PI3KCA, HER2 et BRAF (conditionnant les traitements par diverses molécules actuellement en développement clinique).

Grâce à une subvention exceptionnelle de l’INCa de 3,5 millions d’euros en 2010, les plateformes pourront réaliser ces tests sans charge financière pour les patients ni les laboratoires d’anatomo-pathologie demandeurs.

Pour en savoir plus :

• L’essai : Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non–Small-Cell Lung Cancer, New England Journal of Medicine, vol. 363, pp. 1693-1703, 2010 (résumé)
• Le communiqué de presse de Pfizer, 27 octobre 2010
• Les deux études : EML4-ALK Mutations in Lung Cancer That Confer Resistance to ALK Inhibitors, New England Journal of Medicine, vol. 363, pp. 1734-1739, 2010 (résumé), Crizotinib in ALK-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Tumor, New England Journal of Medicine, vol. 363, pp. 1727-1733, 2010 (résumé);
• L’éditorial : Crizotinib — Latest Champion in the Cancer Wars?, New England Journal of Medicine, vol. 363, pp. 1760-1762, 2010 (extrait)
•  Le dossier de presse sur la convention INCa-Pfizer : Anticiper l’arrivée de nouvelles thérapies ciblées dans le traitement des cancers, juin 2010 (1.02 MB)