Le grand programme de séquençage des génomes tumoraux produit ses premiers résultats

Des analyses approfondies du génome de 21 tumeurs du sein et de 24 tumeurs du foie dressent un paysage inédit des mutations impliquées dans le développement des cancers.

13/07/2012

Présente au cœur de chacune de nos cellules, la molécule d’ADN est une longue suite de quatre bases azotées (A, C, G, T). Au cours du processus de développement d’une tumeur, les cellules cancéreuses acquièrent des mutations de l’ADN, par exemple une “lettre” C est remplacée par un T : ces mutations sont qualifiées de “somatiques” par différence avec les mutations germinales transmises aux enfants par leurs parents. Grâce aux progrès des techniques de séquençage et d’analyse du génome, il est désormais possible, par comparaison entre l’ADN de cellules tumorales et l’ADN de cellules sanguines, de dresser très précisément le catalogue de ces mutations somatiques dans les divers types de tumeurs. C’est l’objectif initial d’un grand programme, dont l’Institut national du cancer (INCa) est membre, l’International Cancer Genome Consortium (ICGC). Mises à la disposition de la communauté scientifique, les données accumulées par l’ICGC doivent ensuite permettre de donner du sens aux mutations identifiées, le but ultime étant d’élaborer de nouvelles stratégies dans la prévention, le diagnostic ou le traitement des cancers.

Lancé en 2008, l’ICGC implique, pour chaque type tumoral, un processus complexe auquel participent de nombreux acteurs: patients, médecins, généticiens et bioinformaticiens travaillant sur de puissants outils d’analyse du génome. Les premiers résultats de l’ICGC viennent d’être publiés pour deux types tumoraux sur lesquels l’INCa est engagé(1) : les tumeurs du sein et du foie.

Menés par de nombreux chercheurs européens, les travaux sur les tumeurs du sein ont fait l’objet de deux articles dans la prestigieuse revue Cell: le premier livre une “photographie” des mutations somatiques tandis que le second tente de reconstruire le “film” des événements qui ont abouti à cette “photographie”.

Ces résultats s’appuient sur une profondeur inégalée du séquençage des génomes de 21 tumeurs. Pour aborder le problème de l’hétérogénéité des cancers, le génome de l’une d’entre elles, en particulier, a été analysé 188 fois!
Après avoir dressé un catalogue brut des mutations individuelles, les chercheurs se sont demandé s’ils pouvaient identifier des régularités au sein de cet océan de données : par exemple, en observant le contexte d’apparition des modifications de l’enchaînement des bases ou “fautes d’orthographe” de l’ADN, c’est-à-dire en lisant le texte constitué par les lettres situées à proximité immédiate des mutations observées. Pour y parvenir, ils ont adapté à leurs besoins un logiciel qui, dans sa version initiale, servait à la reconnaissance automatique de visages sur des photographies. Et, de fait, ils ont repéré cinq “signatures” qui, chacune, correspond probablement à un processus biologique différent. Les chercheurs ont pu relier l’une de ces signatures à un processus qui, précédemment, a été impliqué dans la cancérogenèse. Pour les quatre autres, le travail d’interprétation reste à faire, ce qui ouvre de nouvelles pistes de recherche. Par ailleurs, les chercheurs ont mis en évidence un nouveau phénomène, qu’ils ont appelé kataegis (orage, en grec) pour décrire l’apparition simultanée, ou très rapide, de groupes de mutations dans une région de l’ADN. Une première analyse suggère qu’une certaine famille d’enzymes serait impliquée dans ce processus mais, là aussi, les mécanismes précis restent à élucider.

Pour reconstituer le film des événements ayant engendré toutes ces mutations, les chercheurs ont emprunté des concepts à la génétique des populations. Dans la vision classique du développement des cancers, l’accumulation de mutations somatiques confère un avantage sélectif à une population de cellules qui, progressivement, envahit toute la tumeur. Or, de nombreux travaux montrent qu’en réalité, les tumeurs sont hétérogènes et qu’elles contiennent un mélange de populations cellulaires en compétition.
Dans le processus actuellement utilisé pour le séquençage d’un génome de grande taille, tel que le génome humain, celui-ci se présente sous la forme d’un grand nombre de fragments d’ADN. Dans le cas d’un génome tumoral, ces fragments proviennent de différentes cellules issues de l’échantillon analysé. Leur étude permet donc d’évaluer le degré d’hétérogénéité de la tumeur.
Les chercheurs ont d’abord commencé par analyser les données produites par le très profond séquençage d’une tumeur. Puis, à l’aide d’algorithmes sophistiqués de génétique des populations, ils ont tenté de reconstruire l’arbre “généalogique” des cellules tumorales. Ils ont ensuite répété ce processus sur les vingt autres tumeurs pour confirmer leurs résultats. Comme les chercheurs l’avaient anticipé, chaque tumeur semble bien être formée de différentes sous-populations cellulaires issues d’un “ancêtre commun”, unique pour chaque patiente, tandis qu’une population cellulaire semble dominante, représentant au moins la moitié du volume tumoral.
Les chercheurs en ont déduit le scénario suivant du développement d’un cancer du sein: pendant un certain temps, la tumeur est formée de petites colonies cellulaires présentant de subtiles différences jusqu’à ce que, pour des raisons encore inconnues, l’une d’entre elles prenne le dessus, entre en croissance rapide et finisse par provoquer des symptômes. Une observation complémentaire s’avère cruciale : les mutations essentielles semblent apparaître très tôt au cours de la vie d’une tumeur. Puisque ces mutations sont présentes sur le tronc de l’arbre “généalogique” tumoral, les stratégies thérapeutiques ciblant les produits de ces mutations conservent donc toutes leurs promesses.

Publiée dans la revue Nature Genetics, l’étude sur les tumeurs du foie a été réalisée par une équipe française dirigée par Jessica Zucman-Rossi (Unité Inserm 674). Prélevées sur des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire souvent associé à une forte consommation d’alcool, 24 paires d’échantillons de tissu tumoral et de tissu sain ont été analysées dans le cadre du programme ICGC. Dans un premier temps, l’analyse a notamment permis d’identifier quatre nouveaux gènes qui, jusqu’à présent, n’avaient jamais été impliqués dans les tumeurs hépatiques. Puis une analyse fonctionnelle menée sur une centaine de tumeurs complémentaires a montré que, d’un point de vue physiologique, certaines mutations étaient spécifiques de la cause identifiée dans la transformation (alcool, virus C) et altéraient plusieurs voies de signalisation distinctes, en inactivant des fonctions de suppression des tumeurs ou en activant des fonctions oncogéniques. Ces travaux ouvrent des pistes de recherche pour le développement de thérapies ciblant les produits de ces altérations nouvellement identifiées.

(1) Depuis, 2009, l’INCa a engagé 2,5 millions d’euros sur les programmes de génomique du cancer du foie et du cancer du sein.  Outre ces tumeurs, l’INCa, en coordination avec l’Inserm, soutient deux programmes de l’ICGC concernant le cancer de la prostate et le sarcome d’Ewing.

Pour en savoir plus:

Tumeurs du sein
Mutational Processes Molding the Genomes of 21 Breast Cancers, Cell, vol. 149(5), pp. 979-993, 2012 (article en libre accès)
The Life History of 21 Breast Cancers, Cell, vol. 149(5), pp. 994-1007, 2012 (résumé)

Carcinome hépatocellulaire
Integrated analysis of somatic mutations and focal copy-number changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma, Nature Genetics, vol. 44, pp. 694–698, 2012 (résumé)