Tumeurs, Darwin et médecine personnalisée

(12/03/2012)

Pour la première fois, grâce aux plus récents outils de la génomique et de la bioinformatique, des chercheurs britanniques ont réussi à montrer comment les cellules, en se multipliant pour former une tumeur, mettent en œuvre les principes de la théorie de Darwin. En révélant une diversité insoupçonnée, à l’intérieur d’une même tumeur ou entre la tumeur primitive et ses métastases, ces résultats apportent un éclairage nouveau sur notre vision de la maladie et nos capacités d’en améliorer les traitements.

On sait qu’un cancer commence à se développer lorsque le génome d’une cellule subit des modifications lui conférant la capacité de se diviser de façon incontrôlée. Mais que sait-on des cellules tumorales qui, de génération en génération, se multiplient ? Conservent-elles les modifications génomiques de la cellule originelle, et elles seules ? Ou en acquièrent-elles de nouvelles, qui dotent la tumeur de multiples facultés d’adaptation aux traitements ? Et que sait-on des cellules qui s’échappent de la tumeur primitive pour former des métastases à distance ? Cette dernière question est d’autant plus cruciale que, d’un point de vue clinique, nul n’ignore qu’un cancer devient difficile à maîtriser lorsqu’il est métastasé.

Dans le New England Journal of Medicine, une équipe britannique rapporte les résultats d’un travail qui, pendant trois ans, aura mobilisé des moyens considérables en matière d’analyse génomique. L’étape initiale a consisté à séquencer [1], à partir de prélèvements effectués chez un seul patient atteint d’un cancer métastatique du rein, les génomes de neuf régions de la tumeur primitive, mesurant dix centimètres, et les génomes de cinq métastases. L’analyse des données génomiques, correspondant à plus de 140 milliards de “lettres” d’ADN, a permis de mettre en évidence la présence de plus d’une centaine de mutations différentes dans tous les échantillons. Mais, de façon surprenante, seulement un tiers d’entre elles étaient présentes dans chaque échantillon. En d’autres termes, il y a plus de différences que de similarités entre deux biopsies d’une même tumeur. Et cette observation vaut pareillement pour la comparaison entre un échantillon d’une région de la tumeur et un échantillon d’une métastase. Dans un éditorial accompagnant la publication de ces résultats, un auteur rappelle que « l’hétérogénéité tumorale n’est pas en soi une idée neuve ». Mais le degré de précision de l’étude britannique l’incite à en tirer cette conséquence d’un point de vue clinique : “une biopsie tumorale unique, c’est-à-dire la référence en matière de diagnostic des cancers et la pierre angulaire des décisions thérapeutiques en matière de médecine personnalisée, ne peut pas être considérée comme représentative du paysage des anomalies génomiques au sein d’une tumeur.” 

D’un point de vue fondamental, comment ces différences génomiques sont-elles apparues au cours du développement de la maladie ? De façon linéaire et cumulative, d’une région tumorale à l’autre ? Ou sont-elles le résultat d’une évolution indépendante entre différentes régions tumorales ? Comme le laissait supposer la théorie darwinienne, les chercheurs ont montré que la deuxième hypothèse est la bonne. En dessinant un arbre évolutif sur lequel ils ont placé les régions tumorales et les métastases, ils ont par exemple montré que l’une des régions, appelée R4, était l’ancêtre de trois métastases. Ils ont également observé un phénomène d’évolution convergente, c’est-à-dire l’apparition d’un même caractère (un gène muté) de façon indépendante dans deux régions, à l’instar des ailes dans deux lignées du règne animal, les chauves-souris et les oiseaux.

Les chercheurs ne se sont pas limités à l’analyse des mutations génétiques. Ils ont aussi étudié les profils d’activité des gènes au sein des divers échantillons. Dans le cancer du rein, des travaux antérieurs ont notamment identifié une “signature” qui, basée sur l’expression de 101 gènes, permet de définir si le pronostic de la maladie est favorable ou défavorable. La plupart des échantillons ont affiché une signature associée à un pronostic défavorable. En revanche, l’analyse de la région R4, ainsi que des métastases qui lui sont proches sur l’arbre évolutif, a révélé une signature associée à un pronostic favorable. Enfin, les chercheurs ont mesuré l’activité de protéines spécifiques dans tous les échantillons. Ils ont par exemple observé des différences significatives dans l’activité d’une protéine appelée mTOR, qui est associée à la réponse à un traitement prescrit dans le cancer du rein, l’évérolimus. Selon les auteurs, cette observation suggère qu’il “faudrait procéder à des analyses multirégionales pour prédire la réponse thérapeutique.

Menées initialement sur un seul patient, ces observations ont ensuite été confirmées sur trois autres patients également atteints d’un cancer métastatique du rein. Pour les auteurs, la mise en évidence d’une importante hétérogénéité intratumorale invite à tirer deux leçons principales.

La première concerne les travaux sur les biomarqueurs en oncologie. Dans la littérature scientifique et médicale, on trouve en effet de nombreuses études qui, menées sur un petit groupe de patients, identifient un biomarqueur associé au diagnostic ou au pronostic de la maladie. Mais, lorsque d’autres équipes tentent d’en répliquer les résultats, elles y parviennent rarement. Or, toutes ces études sont basées sur l’analyse d’un seul échantillon régional de la tumeur : si l’hétérogénéité intratumorale est la règle, la raison de leurs échecs fréquents s’explique probablement par un biais d’échantillonnage des tumeurs.

La deuxième leçon concerne le phénomène de résistance aux traitements, si souvent observé en clinique. Il s’expliquerait par la présence initiale, au sein de la tumeur et dans ses métastases, d’un réservoir diversifié de cellules dotées de caractéristiques génomiques leur conférant une capacité de résistance aux molécules thérapeutiques.

Sur le site de Cancer Research UK, l’auteur principal de ces travaux, le professeur Swanton, estime qu’il “reste encore beaucoup de travail” pour évaluer l’impact de ces observations, à la fois pour la compréhension de la biologie des tumeurs et pour la clinique.

En priorité, il s’agit de savoir si un degré d’hétérogénéité comparable est à l’œuvre dans les tumeurs se développant dans d’autres organes que le rein. Si, comme le soupçonne le professeur Swanton, tel est le cas, il s’agira alors de mettre en évidence, dans chaque type de cancer, les mutations majeures, celles qui sont présentes sur le “tronc” de l’arbre évolutif des régions tumorales, et d’identifier des thérapies ciblant les effets biologiques de ces mutations.

Pour le docteur James Larkin, le clinicien dont les patients ont fait don de leurs tumeurs pour cette étude, une observation s’avère déjà particulièrement pertinente pour les traitements personnalisés du cancer du rein qui, avec le mélanome, fait partie des cancers les plus résistants aux molécules thérapeutiques existantes: “si les modifications moléculaires alimentant la croissance tumorale ne sont pas les mêmes dans la tumeur primitive que dans les métastases, alors il faut réfléchir à nouveau aux molécules que nous utilisons.”

Pour en savoir plus

• L’étude : Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing, New England Journal of Medicine, vol. 366, pp. 883-892, 2012
• L’éditorial : Tumor Heterogeneity and Personalized Medicine, New England Journal of Medicine, vol. 366, pp. 956-957, 2012

• Voir aussi le webdocumentaire “Recherche sur les cancers : tout s’accélère”, qui met en lumière les axes de recherche actuels les plus prometteurs, avec pour fil rouge les avancées concourant au développement d’une médecine personnalisée.

[1] Il s’agit plus précisément du séquençage de l’exome, c’est-à-dire de la partie du génome constituée par les exons, les éléments des gènes qui sont exprimés pour synthétiser les protéines. Dans l’espèce humaine, l’exome représente environ 1,5% du génome intégral.