Le programme PNES cancers du rein

Description générale

Le programme PNES cancers du rein a été financé par l’INCa sur la période 2006-2008, pour un budget global de 1,4 millions d’euros. Bien que le soutien financier de l’Institut se soit achevé en novembre 2008, les essais cliniques du programme sont toujours en cours.

L’objectif de ce programme était de mettre en place une approche intégrée de recherche associant recherches clinique et fondamentale afin de développer, d’évaluer et de mieux comprendre le mécanisme d’action des thérapies anti-angiogéniques.

Le réseau ainsi créé a réuni 36 équipes : 9 équipes principales faisant partie du comité de pilotage et 23 centres cliniques au sein desquels les essais cliniques et les études ancillaires sont menées. Ce programme s’articule autour de 3 axes : (1) les études biologiques, (2) le développement de modèle préclinique de xénogreffes et (3) les essais cliniques accompagnés de leurs études ancillaires (concernant la partie clinique du projet, l’institut n’a financé que les études ancillaires). Les formes sporadiques et héréditaires du cancer du rein (en particulier la maladie VHL) ont été étudiées à travers toutes ces approches.

Les avancées scientifiques

Les études biologiques avaient pour objet le mécanisme d’action et les voies de signalisation de l’angiogenèse tumorale ainsi que la réponse et la résistance aux traitements anti-angiogéniques. Ces études ont été menées grâce à une interaction forte entre les cliniciens et les chercheurs, en particuliers lors des études sur tissus humains. Les principaux résultats obtenus ont concerné :

• la voie de signalisation « pVHL/HIF/aHIF/VEGF/angiogenèse » ainsi que ses mutations dans les cellules tumorales (Ladroue C. et al., NEJM, 2008) ;

• le rôle des cytokines (Khawan K. et al., Cancer Res., 2009) ;

• le rôle du métabolisme énergétique et du microenvironnement (G. Gasparre et al., Hum. Mol. Genet., 2008 / Kroemer G. et Puyssegur J., Cancer Cell, 2008) ;

• la régulation des lymphocytes Treg chez les patients sous traitement anti-angiogénique (Thèse de pharmacie) ;

• la comparaison entre la maladie VHL et le génome des tumeurs sporadiques (en cours) ;

• l’analyse des cancers du rein héréditaires sans la mutation du gène VHL (Woodward E.R. et al., Clin. Can. Res. , 2008) : recommandation pour une analyse des mutations du gène FLNC en plus de l’analyse des mutations du gène VHL et de l’analyse cytogénétique constitutionnelle.

Concernant les modèles précliniques, la technique de xénogreffes de tumeurs humaines chez la souris a été mise en place. Le développement tumoral chez la souris est effectif au premier passage dans 25% des cas. Des xénogreffes de tumeurs provenant de patients traités aux anti-angiogéniques ont été testées, mais les résultats de ces expériences ne sont pas encore disponibles. Aucune xénogreffe à partir de tumeurs VHL ne s’est développée chez les souris SCID ou NUDE, néanmoins une expérience est en cours à partir d’une tumeur VHL de haut grade.

En ce qui concerne les essais cliniques, toutes les techniques d’analyse pour les études ancillaires ont été mises en place : détection des mutations, des délétions et des hyperméthylations des promoteurs VHL ; caractérisation immunohistologique de l’expression moléculaire tumorale de la voie VHL/HIF/VEGF ; quantification des isoformes de VEGF et de ses récepteurs dans la plasma ; quantification des isoformes de bFGF, SDF1 et PDGF dans le plasma ; quantification par cytométrie de flux des progéniteurs endothéliaux circulants.

Les essais cliniques (S-TRAC, PREINSUT et SUPAP) sont toujours en cours et recrutent toujours de patients. Le démarrage des essais S-TRAC et PREINSUT a été retardé du fait de plusieurs amendements aux protocoles et aux critères d’inclusion.

Conclusions - Perspectives

Ce programme a permis de rapprocher cliniciens et chercheurs au sein d’un même réseau de recherche couvrant de nombreuses disciplines. Ces interactions ont conduit à des avancées significatives dans la lutte contre le cancer du rein et devraient, à l’avenir, engendrer de nouvelles collaborations fructueuses.

Bien que le soutien financier de l’Institut soit arrivé à terme en novembre 2008, le réseau développé est toujours actif et ses membres conservent d’étroites collaborations, se traduisant par le dépôt de nouveaux projets de recherche.

Quant aux essais cliniques en cours, leurs résultats et l’analyse de leurs études ancillaires devraient contribuer à améliorer les traitements et le suivi des patients.