Le Programme PNES cancers du poumon

Date de dernière mise à jour : 07/07/2010

Ce programme a permis la constitution et la coordination d'un réseau national de recherche expert en cancérologie du poumon et s'est organisé autour de cinq axes de recherche principaux.

Présentation du Programme PNES cancers du poumon et de ses axes de recherche

Rappel sur le cancer du poumon

Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer dans les pays développés, avec un taux de survie à 5 ans estimée à 15 %. En France, ce cancer est responsable d'environ 28 000 décès par an, et son incidence ne cesse d'augmenter, particulièrement chez les femmes. Ces dernières années, l'identification de biomarqueurs moléculaires a conduit à des améliorations significatives dans la compréhension de l'étiologie, la diversité histopathologique et moléculaire de cette maladie complexe.

Un développement spectaculaire à cet égard est l'application de petites molécules inhibitrices de tyrosine kinases (TKI) pour le traitement des patients ayant un adénocarcinome du poumon présentant des mutations activatrices du gène du Récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

L'émergence de technologies moins coûteuses et fiables pour analyser des biomarqueurs moléculaires permet de développer des études à grande échelle afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie et de traduire ces connaissances moléculaires par de nouvelles approches cliniques et de santé publique, visant à réduire le fardeau du cancer du poumon et sa mortalité.

La réalisation de ces attentes nécessite l'obtention, l'accès, l'analyse et l'intégration de données complexes sur des échantillons de tissus humains représentatifs de la diversité des cancers du poumon. L'exigence principale est que ces échantillons soient prélevés dans des conditions qui répondent aux normes les plus élevées en termes de respect des normes éthiques, de qualité biologique et de rigueur et structuration des informations individuelles, pathologiques et cliniques.

Le programme PNES cancers du poumon

Constitué en 2006 à l’initiative de l’INCa par le financement d’un appel à propositions sur les cancers du poumon, le Programme National d’Excellence Spécialisé cancers du poumon (PNES cancers du poumon)  fédère 24 équipes de recherche, 6 tumorothèques et un centre de gestion et de traitement de données pour la recherche clinique.

L’objectif majeur du programme PNES cancers du poumon était de valider et d’exploiter les nouvelles méthodes, en particulier les méthodes moléculaires, premièrement pour découvrir les mécanismes de la maladie, et deuxièmement pour accélérer le transfert des connaissances sur les mécanismes de la carcinogenèse du poumon vers des applications cliniques.

Les principaux axes de recherche du programme PNES cancers du poumon

Ce programme a permis la constitution et la coordination d’un réseau national de recherche expert en cancérologie du poumon et s’est organisé autour de cinq axes de recherche principaux :

1. Épidémiologie moléculaire des cancers du poumon d’origine professionnelle,
2. Définition de marqueurs moléculaires diagnostiques et pronostiques dans les cancers précoces du poumon (T1N0),
3. Étude des mécanismes moléculaires et pathologiques des carcinomes pulmonaires neuroendocrines et basaloïdes,
4. Étude des gènes impliqués et des mécanismes moléculaires dans l’adénocarcinome, et lien avec le tabagisme,
5. Étude des biomarqueurs de réponse à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées dans les cancers non à petites cellules (CBPNPC).

Ce programme a de plus apporté un soutien à trois essais cliniques et renforcé la structuration d’une recherche translationnelle nationale sur les cancers du poumon.

Organisation et coordination

L'organisation du programme PNES cancers du poumon s'articule autour d'un Comité de coordination et d'un Comité scientifique.

Le Comité de coordination^*:

• P. Hainaut, (IARC, LYON), Coordonnateur scientifique, Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.  
• J.C. Soria (IGR, Villejuif), Représentant du programme auprès de l'INCa, Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.  
• F. Morin (IFCT, Paris), Coordination du réseau de tumorothèques et des essais cliniques, support à la gestion de données, Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Le Comité Scientifique :

Les membres

Le Comité Scientifique est constitué des responsables scientifiques des axes de recherche du programme et des membres du Comité de coordination.

• Christian Brambilla, INSERM U823, Grenoble
• Elisabeth Brambilla, INSERM U823, Grenoble
• Pierre Fouret, IGR, Villejuif
• Pierre Hainaut, IARC, Lyon
• Christophe Paris, INSERM ERI11, Vandœuvre-lès-Nancy
• Jean–Charles Soria, IGR, Villejuif
• Bernard Milleron, IFCT, Paris

Le rôle du Conseil Scientifique

Le rôle du comité scientifique est de déterminer les priorités de recherche au sein des axes du programme, d'évaluer l'avancement des travaux, d'optimiser la mutualisation des ressources et l'accès aux plateformes, de développer une veille scientifique et technique pour repérer et exploiter les opportunités et de coordonner la production des rapports d'activités ainsi que la politique de publication. Le Conseil Scientifique est « ouvert », c'est-à-dire qu'il peut, en fonction des développements et des opportunités, inviter de façon ponctuelle ou durable des personnalités extérieures susceptibles de contribuer au programme et de diversifier son impact.

^*Cette coordination se fait avec le soutien de deux structures :

1. IARC (International Agency for Research on Cancer ; Lyon) : coordination des registres tumoraux ; conduite d’études multi-centriques sur les susceptibilités génétiques dans les cancers du poumon ; identification et classifications des facteurs d’exposition.
2. IFCT (Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique) : Structure transversale, multidisciplinaire qui coordonne le développement des essais de phase III pour les cancers thoraciques et les études épidémiologiques (11 études ont été lancées depuis ces 6 dernières années représentant 2 500 patients).

Ressources biologiques

Un manuel de référence commune a été adopté par toutes les tumorothèques, il définit :

1. des lignes directrices pour les conditions de collecte, de traitement, d'annotation et de préservation des échantillons de tissus,
2. les mécanismes de contrôle de la qualité,
3. des protocoles d'extraction et de contrôle qualité d'ADN et d'ARN, (au moins 10 % des prélèvements sont contrôlés par extraction et contrôle qualité des acides nucléiques, le seuil de qualité retenu pour les ARN est un score RIN ≥ 7.),
4. des mécanismes et des lignes directrices pour l'expédition et la traçabilité des échantillons.

Ces protocoles communs sont compatibles avec les recommandations et normes internationales (ISBER, NCI, CIRC).

Description des ressources biologiques collectées

Parmi les critères de qualification des ressources biologiques, une attention particulière est portée sur les variables histopathologiques (pTNM, sous-types histologiques selon la classification CIM-O de l'OMS, le pourcentage de cellules tumorales et de nécrose tumorale).

Pour chaque patient et chaque fois que possible, le tissu sain apparié à la lésion tumorale est systématiquement recueilli et cryoconservé.

L'analyse sur les 3 897 prélèvements enregistrés dans la TVN en janvier 2010, montre que :

1. 85 % ont été obtenus au cours d'une résection chirurgicale et 13 % par des biopsies au cours de fibroscopies ;
2. 80 % sont des carcinomes du poumon non à petites cellules (32,9 % ADC, 46,3 % CCN et 2 % LCC) ;
3. 65 % des carcinomes du poumon non à petites cellules sont de stade peu avancé (pT 0, 1 et 2) ;
4. 40 % des tumeurs recueillies emplissent les critères d'inclusion des protocoles de recherche du PNES poumon.

La capacité de collecte des six tumorothèques du réseau est d'environ 2 000 nouveaux spécimens par an.

Projets, développements et perspectives

Basés sur l'état actuel des connaissances, et fondés sur la structuration des programmes PNES et du réseau de tumorothèques, quatre domaines de recherche sont privilégiés :

A- Génomique et recherche de biomarqueurs

Le partenariat de recherche génomique, entre le CIRC et le CEPH a permis d'identifier plusieurs gènes candidats de prédisposition pour les cancers du poumon. Des recherches complémentaires sont engagées pour comprendre les mécanismes de prédisposition de ces gènes ; comprendre le processus de la génomique constitutive à la génomique du cancer. Les travaux actuels sont centrés sur les gènes CHRNA3, CHRN5 et CHRNB4, codant pour des sous-unités des récepteurs nicotiques de l'acétylcholine

B- Recherche translationnelle et biomarqueurs

La détection de biomarqueurs de diagnostic et pronostic des cancers du poumon et de la prédiction de leur réponse thérapeutique a été stimulée par la découverte de nouvelles molécules comme les inhibiteurs de tyrosine kinase. Des recherches complémentaires devraient être réalisées sur des combinaisons de biomarqueurs pour construire des algorithmes de meilleurs diagnostic et de prédisposition. Ce type de recherche devrait être structuré par des études cliniques de phase III.

C- Bases moléculaires des interactions entre les altérations génétiques et épigénétiques

Les équipes du programme « PNES cancers du poumon » et leurs collaborateurs français ont accumulé des informations sur trois voies principales d'interactions moléculaires qui sont l'axe Tyrosine Kinase/AKT, la voie RASSF1/Hippo et le lien p14arf/p53. Des études complémentaires sur ces mécanismes seront poursuivis selon différents approches :

• la caractérisation in vitro, par des modèles cellulaires non transformés et transformés ;
• l'utilisation d'ARN d'interférence pour systématiquement dépister les éléments de ces voies et de leur impact sur la prolifération, la survie, la migration cellulaire, et leurs réponses aux drogues ;
• le développement de modèles animaux ;
• l'isolation et la caractérisation moléculaire des cellules cancéreuses ayant des propriétés de cellules souches ;
• l'étude renforcée des cancers d'histopathologie rare et des mésothéliomes. Deux domaines dans lesquels la France est reconnue comme leader international.

D- Détection précoce et prédiction du risque

Une nouvelle approche devrait être organisée à partir d'études conjointes d'épidémiologie, de génétique de prédisposition et de métabolomique. Les techniques de métabolomique sont aujourd'hui matures et fiables pour l'étude d'un grand nombre de métabolites de produits physiologiques et de contaminants environnementaux qui peuvent par exemple être détectés par RMN ou spectrométrie de mass dans les urines. Des études sur ces aspects devraient être possible sur la base de cohortes propectives pour lesquelles du matériel biologiques d'intérêt a été collecté.

Conditions de partenariat

Le Programme est en principe ouvert à toute proposition de partenariat sur les bases suivantes :

• un intérêt scientifique mutuel,
• une approche collaborative s'insérant dans la démarche du programme.

Le Programme n'a pas vocation à être un prestataire de services ou un fournisseur de ressources biologiques en dehors de projets scientifiques d'intérêt mutuel.

Contact : Pierre Hainaut, (IARC, LYON), Coordonnateur scientifique, Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.